El establecimiento del centro misional  en Nejapa  para  la propagación  del evangelio  en la  región  se debió  al interés  que en ello  puso el  Ilmo.  Sr. Obispo  de la recién establecida  provincia  Eclesiástica  de Antequera, Don  Juan  López de Zarate tomando en consideración  el  hecho de que Nejapa  era una comunidad  debidamente organizada  y asiento de una numerosa  población , de manera que el  Sr. Obispo  López de Zarate  considerando conveniente  establecer una parroquia  en el lugar promovió  las gestiones necesarias  ante el Virrey  D. Antonio  de Mendoza  quien no solamente   y de inmediato  concedió la autorización  correspondiente sino que  prohijó  el establecimiento  del centro misionero, girando ordenes  al provisional  de la orden Dominicana  en Oaxaca Fr. Domingo de Santa María  para que estableciera una casa en Nejapa  destinando a ella ministros escogidos   doctos y experimentados  y aun cuando  el provincional  en principio se resistía  a hacerse cargo  de la parroquia   pero sin negar el concurso  de los misioneros  finalmente tuvo que  ceder  a instancias del virrey   y  la fundación de la iglesia  se verifico en el año de 1548 siendo su primer párroco  Fr. Pedro García.

Al poco tiempo  de haber sido instalada  la parroquia  los Nejapenses habían  edificado  una espaciosa  iglesia  y un sólido convento  de bóveda  y la iglesia cubierta de tijera ; en esta iglesia algunos años después en 1563 recibieron cristiana sepultura  los restos mortales de cosijopí, último rey de  Tehuantepec  quien falleció repentinamente  en Nejapa  a su regreso de la ciudad de México  a donde  compareció para ser juzgado por el delito de  apostasía. Anexo al convento fue  instalado también un huerto  en donde se  cultivaron diversas plantas  que eran regadas con las aguas de un arroyo  desprendido de los montes próximos., las paredes del convento  de cerca de 2 metros  de espesor, según puede apreciarse por los ya muy escasos   y casi borrados  vestigios que actualmente   se observan estaban decoradas con una serie de pinturas de  temple. La fundación fue hecha bajo el patrocinio  del señor Santo Domingo   y su importancia como centro  misional llego a adquirir  posteriormente  especial relevancia porque fue la sede  de los esclarecidos  misioneros  que se encargaron  de difundir el evangelio  en la comarca entre ellos Fr. Pedro García, Fr. Diego  Carranza, Fr.  Matías  Porto carrero, Fr. Juan Ruiz de San Miguel, Fr. Pedro  Guerrero y Fr.  Domingo  Grijelmo , mismos que fundaron  las casas de Quiechapa, Quiegolani, Juquila,  Mixes y  Quetzaltepec, habiendo quedado sujetos  directamente  a la vicaría  de Nejapa  los pueblos de Quiavicusas  y Santiago (hoy San Juan Lajarcia)  quedando  además  16 pueblos   sujetos  a visitas  entre  estos  Comotlan, Quiavijolo, Quiegolani,  Quiechapa y Leapi.

Cabe aclarar  que la construcción del templo  y el convento  se hizo  precisamente  en jurisdicción  de la  población  fundada por los zapotecas  en  la margen derecha   del rio grande o Toledo .

El 25 de julio de 1560  día del señor de Santiago,  Santo Patrón de España, el Fr.  Pedro García  corono sus esfuerzos  habiendo logrado la unificación  de españoles e indios  y de acuerdo con ambos  pueblos  se formuló  y se llevo a cabo  el  programa siguiente:

1.- la santa misa.

2.- declaratoria de la fundación   de la villa  de Santo Domingo Nejapa.

3.- nombramiento  de las autoridades.

4.- paseo del pendón  Real.

5.- reconocimiento  y reparto de solares.

Quedando en este año de 1560    fundada la villa de Santo Domingo Nejapa.